Activités générales de la structure
L’Unité de Fonctionnalité et Ingénierie des Protéines (UFIP) est une unité mixte de l’Université de Nantes et du CNRS. Elle mène des recherches fondamentales en biochimie in-silico, in-vitro et in-vivo centrées sur la fonction des protéines et étudie en particulier, comment leurs interactions et leurs modifications modulent leurs activités mais aussi les activités biologiques.
A cet égard, elle met en œuvre des approches moléculaires et cellulaires et dispose de modèles d’études conventionnels mais aussi originaux.
L’Unité dispose de multiples compétences lui permettant de développer des recherches multidisciplinaires aux interfaces biologie-chimie-informatique. Ses activités recouvrent également le développement d’outils bioinformatiques et biotechnologiques. Certains projets de l’unité sont aussi menés avec des partenaires académiques ou industriels et visent des applications en santé et en biotechnologie.
L’UFIP est localisée sur le site de la Faculté des Sciences et des Techniques de l’Université de Nantes et occupe une position originale dans le contexte scientifique nantais, en développant notamment des collaborations entre le pôle Santé de l’UFR de Médecine-Pharmacie comprenant plusieurs Unités INSERM et le pôle Chimie et Informatique de l’UFR sciences où le CNRS est très présent.
L’Unité est organisée autour de 4 équipes de recherche et héberge également une partie de la plate-forme IMPACT dédiée à l’étude des interactions moléculaires .
Les équipes de l’UFIP
Equipe 1 : Conception de protéines « in silico »
Equipe 2 : Ingénierie moléculaire et glycobiologie
Equipe 3 : Mécanisme et régulation de la réparation de l’ADN
Equipe 4 : Epigénétique : prolifération et différentiation
Les thèmes de recherche de l’Unité UFIP
Conception de protéines « in silico »
L’équipe se consacre à deux types de tâches :
- Contribuer aux interprétations de résultats expérimentaux obtenus par les autres équipes de l’Unité. Pour cela, des méthodes standards de modélisation sont utilisées telles que les simulations de dynamique moléculaire, les tests de docking protéine-ligand et protéine-protéine.
- Développer des méthodes permettant d’étudier la relation séquence-structure-dynamique-fonction des protéines, en privilégiant des approches originales (modes normaux, alphabet structural…). Plus particulièrement :
- La relation séquence-structure : des alphabets structuraux sont développés, notamment sur la prédiction de structures locales et tertiaires (problème de la reconnaissance de repliements).
- La relation structure-flexibilité : des travaux sur l’analyse des modes normaux continuent, plus spécifiquement sur la production de jeux de conformères de protéines capables de récapituler ceux observés par RMN ou au cours d’une longue trajectoire de dynamique moléculaire.
- La relation structure-fonction: des travaux sur les complexes protéine-oligosaccharide (en collaboration avec l’équipe de glycobiologie) et protéine-molécule odorante se poursuivent. Le problème de la reconnaissance protéine-protéine est également étudié dans le cadre d’une large collaboration régionale (le projet PIRAMID).
Contact équipe : Y-H Sanejouand – yves-henri.sanejouand@univ-nantes.fr
Ingénierie moléculaire et glycobiologie
L’équipe développe de nouveaux outils enzymatiques et de reconnaissance au service de la glycobiologie. Le projet s’appuie sur des compétences originales de l’équipe, notamment de modification des protéines, à l’interface chimie-biologie.
Synthèse chimio-enzymatique d’oligosaccharides et glycoconjugués :
- Ingénierie de nouvelles transglycosidases : l’équipe développe des stratégies originales d’évolution moléculaire pour convertir les glycosidases en transglycosidases, et comprendre les mécanismes régissant la balance hydrolyse/transglycosylation dans ces enzymes.
- Les transglycosidases obtenues à partir de différentes familles de glycoside hydrolases (α-glucosidases, α-galactosidases, α-fucosidases, α-arabinofuranosidases, sialidases, N-acetyl-glucosaminidases, agarases) sont ensuite évaluées pour la synthèse d’oligosaccharides à activité biologique (HMO, antigènes parasitaires, prébiotiques…).
Ingénierie de la reconnaissance des sucres
- Conception d’inhibiteurs spécifiques des galectines et validation en tant que cible thérapeutique (cicatrisation, maladies arthritiques).
- Ingénierie de protéines de reconnaissance de sucres (lectines, CBM, nouvelles charpentes protéiques).
- Vaccins glycoconjugués : amélioration des formulations de vaccins glycoconjugués par un contrôle de la glycoconjugaison et l’utilisation de nanovecteurs (choléra, anthrax, infections à pneumocoques).
Expertise scientifique et technologique :
- Ingénierie des protéines et évolution dirigée.
- Synthèse chimio-enzymatique.
- Chimie bio-organique, bioconjugaison, glycochimie
Contact équipe : Cyrille GRANDJEAN – cyrille.grandjean@univ-nantes.fr
Mécanisme et régulation de la réparation de l’ADN
L’objectif de notre équipe est de comprendre les mécanismes moléculaires et biochimiques de la réparation de l’ADN, notamment par recombinaison homologue (RH), et d’explorer certaines voies de réparation impliquées dans les processus de résistance aux traitements anticancéreux.
Nous étudions en particulier Rad51, protéine clef de la RH fréquemment surexprimée dans les cellules cancéreuses et qui est à l’origine de résistance aux radio- et chimio-thérapies anticancéreuses.
Les interactions impliquant des protéines de réparation de l’ADN sont étudiées par criblage à haut débit (Puces à protéines). Leur caractérisation et leur analyse structure-fonction sont abordées par un ensemble d’outils biophysiques (disponibles via la plate-forme IMPACT) parfaitement maîtrisés par notre équipe. Les informations moléculaires ainsi extraites sont ensuite exploitées pour mieux comprendre les régulations au niveau cellulaire. Cette interface moléculaire-cellulaire est l’un des points forts qui caractérise notre équipe.
1. Réparation de l’ADN par RH
Rad51 constitue ainsi une cible potentielle dans la lutte contre le cancer. Dans ce contexte, notre équipe cherche à mieux comprendre le mécanisme moléculaire des différentes étapes de l’activité recombinase afin de développer des inhibiteurs de Rad51. Nos récents travaux ont d’ailleurs permis de proposer des inhibiteurs de différentes natures (peptidique, nucléique, chimique) dont certains se sont montrés efficaces in vitro.
L’amélioration et l’optimisation de ces inhibiteurs recombinase par modélisation moléculaire (Equipe Conception de protéines in silico), nous amènent à évaluer ces molécules au niveau cellulaire afin de confirmer leur efficacité contre les cellules cancéreuses résistantes
2. Régulation des voies de réparation en réponse aux dommages de l’ADN
Parallèlement à ces études de modulation de l’activité recombinase in vitro et in cellulo, une analyse plus globale de la régulation de la réparation des dommages de l’ADN est entreprise. La régulation de l’expression de la protéine de réparation Rad51 en fonction du cycle cellulaire est également abordée sur le modèle Physarum polycephalum (Equipe Epigénétique: prolifération et différenciation).
L’autre facteur de régulation étudié concerne les modifications post-traductionnelles qui constituent des réactions primordiales pour la régulation des protéines impliquées dans les voies de réparation de l’ADN. Rad51 peut directement être phosphorylée par certaines kinases (Abl, BCR-Abl) impliquées dans la chimiorésistance cancéreuse mais les relations avec certaines voies de signalisation ne sont pas clairement établies.
Nous développons et mettons en place des outils spécifiques de puce à anticorps pour analyser les profils phosphoprotéomiques de cellules cancéreuses résistantes afin d’identifier les voies d’activation importantes pour la réparation de l’ADN. Les effets et les conséquences de nos inhibiteurs sur l’activité Rad51 sont également analysés et évalués sur les voies de réparation de l’ADN.
Contact équipe : Fabrice Fleury – fabrice.fleury@univ-nantes.fr
Epigénétique: prolifération et différenciation
Au contraire de la génétique qui examine les séquences d’acide nucléique qui composent la molécule d’ADN, l’épigénétique pour sa part étudie les signaux qui régulent l’information génétique sans affecter sa séquence. Ainsi, on peut imager le généticien comme étant la personne qui étudie la signification des mots alors que l’épigénéticien est celui qui examine les règles de grammaire qui permettent aux mots d’avoir une signification entre eux.
Notre équipe s’intéresse donc à l’étude des signaux épigénétiques qui jalonnent la chromatine pour que la cellule puisse exprimer un message spécifique contenu dans le matériel génétique. Plus spécifiquement, nos travaux de recherche visent à comprendre la fonction et la mise en place de la signalisation épigénétique associée aux histones dans des modèles cellulaires.
Bien que par nature, nos études sont à intégrer en recherche fondamentale, la conservation des mécanismes épigénétiques au travers le règne eucaryote et l’évidence que l’établissement ou encore le dysfonctionnement du programme génétique sont associés à des signaux épigénétiques spécifiques, laissent présager de nombreuses applications dans des champs de recherche finalisée, comme la recherche biomédicale, l’agronomie ou encore les biotechnologies.
Notre équipe utilise deux modèles biologiques qui présentent des caractéristiques spécifiques permettant d’examiner des mécanismes cellulaires relevant de la prolifération cellulaire et de la différenciation cellulaire.
Contact équipe : Christophe Thiriet – christophe.thiriet@univ-nantes.fr